ANTIHISTAMIN I : TURUNAN ETILENDIAMIN DAN KOLAMIN

Histamin pertama kali diisolasi dari ekstrak ergot. pada tahun 1927. Histamin juga dapat diisolasi dari jaringan hati dan paru. Senyawa kimia Histamin atau 2-(4 imidazol)-etilamin ini dihasilkan dengan cara dekarboksilase asam amino l-Histidin yang dikatalisasi oleh enzim Histidin dekarboksilase.Histamin yang dimaksud dalam artikel kali ini adalah persenyawaan amin endogen dengan BM rendah yang disintesis, disimpan dan dilepaskan terutama oleh sel mast dan sel basofil. walaupun Histamin terdapat hampir pada semua jaringan tubuh, namun distribusinya tidak merata. konsentrasi tertinggi Histamin terdapat di kulit, paru dan mukosa saluran cerna sesuai dengan padatnya sel mast pada jaringan tersebut.

Histamin melakukan kerja biologisnya berkombinasi dengan reseptor seluluar yang terdapat pada permukaan membran. Ada tiga jenis reseptor Histamin yang dikenal yaitu H1, H2 dan H3. Di dalam otak terdapat reseptor H1 dan H2 terdapat pada pascasinaptik, sedangkan H3 berada di membran prasinaptik. 

                        

                            Struktur Antihistamin

1. Antagonis H1

secara farmakologi, Antihistamin dikatakan bekerja secara antagonis kompetitif yang reversibel pada reseptor H1 sehingga dapat menghambat kerja histamin pada reseptor tersebut, tetapi tidak memblok pelepasan histamin. secara kimiawi, Antihistamin terdiri atas 2 grup yaitu :

- Generasi I :Etolamin (difenhidramin, klemastin, karbinoksamin, doksilamin dan dimenhidrinat)

                     Etilendiamin (Pirilamin, tripelennamin, antazolin dan mepiramin)

                     Alkilamin (klorfeniramin dan bromfeniramin)

                     Piperazin (hidroksizin, siklizin dan meklizin)

                     Fenotiazin (prometazin, mekuitazin dan trimeprazin)

- Generasi II : Alkilamin (akrivastin)

                       Piperazin (setirizin)

                       Piperidin (astemizol, levokabastin, loratadin, terfenadin dan fleksofenadi)

                       Lain-lain (Siproheptadin)

Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur sebagai berikut :

Ar = gugus aril, termasuk fenil, heteroaril dan fenil tersubstitusi

Ar' = gugus aril kedua

R dan R' = gugus alkil

X = gugus isosterik, seperti O, N dan CH

O, adalah turunan eter aminoalkil, senyawa menimbulkan efek sedasi yang besar

N, adalah turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif tetapi juga lebih toksik

CH, adalah turunan alkilamin, senyawa kurang aktif tetapi toksisitasnya lebih rendah

Mekanisme Kerja :

Menghambat efek histamin pada pembuluh darah, bronkus dan bermacam-macam otot polos. Selain itu Antagonis H1 dapat digunakan untuk pengobatan reaksi hipersensitivitas atau keadaan lain yang disertai pengelepasan histamin endogen berlebihan.

Farmakokinetik :

Antagonis H1 biasanya diabsorpsi dengan baik di saluran cerna, setelah pemberian oral, kadar puncak plasma dicapai dalam 2-3 jam dan efeknya berakhir 4-6 jam. walaupun demikian, ada beberapa obat yang kerjanya lebih lama, misalnya klemastin, setirizin, terfenadin (12-24 jam), sedangkan astemizol 24 jam. Distribusi obat ini luas, termasuk di SSP dan dalam jumlah kecil dijumpai dijumpai di dalam urine dengan bentuk metabolit.

Farmakodinamik :

Memblock reseptor H1,dengan efek terhadap penciutan bronchi, usus, dan rahim, terhadap ujung saraf (vasodilatasi, naiknya permeabilitas).

2. Antagonis H2

Pada antagonis H1 tidak dapat menghambat asam lambung. pada awal tahun 70-an, antagonis H2 terbukti dapat mengontrol sekresi asam lambung secara fisiologis. Dua antagonis pertama yang ditemukan adalah burinamid dan simetidin. simetidin diketahui mempunyai cincin imidazol dan dengan perkembangannya, cincin ini diganti dengan senyawa furan (ranitidin) atau dengan tiazol (famotidin, nizatidin). obat-obat antagonis H2 bersifat lebih Hidrofilik dibandingkan dengan antagonis H1 dan dapat mencapai SSP.

Mekanisme kerja :

obat-obat ini diduga bekerja dengan cara menghambat interaksi Histamin dengan reseptor H2 secara kompetitif dan selektif sehingga tidak memberikan efek pada reseptor H1. Kerja utama obat ini adalah mengurangi sekresi asam lambung yang disebabkan oleh Histamin, gastrin, obat-obat kolinomimetrik (AINS), insulin dan kopi. sebagai contoh Nizatidin dapat menekan kontraksi asam lambung sehingga memperpendek waktu pengosongan lambung dan hal ini diduga karena efeknya menghambat asetilkolinesterase.

Hubungan Struktur dan Aktivitasnya :

- Pemasukan gugus metil pada atom C2 cincin imidazol secara selektif dapat merangsang reseptor H1, sedangkan pemasukan gugus metil pada atom C4 ternyata senyawa bersifat selektif antagonis H2.

- Modifikasi pada cincin ternyata tidak menghasilkan efek antagonis H2, sehingga modifikasi dilakukan pada rantai samping

- Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidin yang bersifat basa kuat ternyata dapat menghasilkan efek antagonis H2 yang lemah

Farmakokinetik :

Antagonis diabsorpsi secara cepat dan baik setelah pemberian oral. konsentrasi puncak plasma dicapai dalam waktu 1-2 jam. waktu paruh eliminasi ranitidin, simetidin dan famotidin kurang lebih 2-3 jam sedangkan nizatidin lebih pendek yaitu 1,3 jam, walaupun obat-obat ini mengalami metabolisme hepatik, obat-obat ini diekskresikan dalam jumlah besar di urine dalam bentuk utuh sehingga pada gangguan ginjal perlu dilakukan penyesuaian dosis.

Efek samping :

Kejadian efek samping ranitidin dan simetidin rendah, walapun begitu banyak laporan tentang efek samping dari kedua macam obat ini dikarenakan banyak penderita telah diobati dengan kedua macam obat ini. Efek samping simetidine yang pernah dilaporkan berupa Pusing, sakit kepala, lesu, nyeri otot, gangguan seksual, ginekomastia dan diare.

3. Antagonis H3 

Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. penggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's dan schizoprenia. contoh obatnya adalah ciproxifan dan clobenpropit.

4. Antagonis reseptor Histamin H4

Antagonis H4 memiliki khasiat imunomodulator. contohnya adalah tioperamida. Beberapa obat lainnya juga memiliki khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik. Prometazina adalah obat yang awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini Digunakan sebagai antihistamin. Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan nedocromil, mampu mencegah penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel mast sehingga mencegah degranulasinya.

TURUNAN ANTIHISTAMIN

1. Turunan Etilendiamin

memiliki struktur umum Ar(Ar')N-CH2-CH2-N(CH3)2

merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun efek penekan sistem saraf pusat dan iritasi lambung cukup besar. adapun contoh turunan Etilendiamin yaitu :

- Tripelenamin HCl (Azaron, Tripel), mempunyai efek antihistamin sebanding difenhidramin dengan efek samping lebih rendah. dan juga digunakan untuk Anestesi lokal, selain itu, efektif untuk pengobatan gejala alergi kulit seperti pruritis dan urtikaria kronik.

- Antazolin HCl (Antistine), mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turunan etilendiamin lainnya.

- Mebhidrolin nafadisilat (Incidal, Histapan), strukturnya mengandung rantai samping aminopropil dalam sistem heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.umumnya digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal , seperti dermatitis dan ekzem, konjungtivitis dan asma bronkial. kadar plasma tertinggi dicapai setelah kurang lebih 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

2. Turunan Kolamin 

turunan kolamin memiliki gugus -o- pada struktur umum pemasukan gugus Cl, Br, dan OCH3 pada posisi para cincin aromatik akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping Senyawa-senyawa yang paling aktif mempunyai panjang rantai dua atom C.Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H1 pada sekresi eksokrin.

DAFTAR PUSTAKA

Siswandono. 2016. Kimia Medisinal 2 Edisi 2. Surabaya : Universitas Airlangga.

Staf Pengajar Departemen Farmakologi FK UNSRI. 2004. Kumpulan Kuliah Farmakologi Edisi 2. Jakarta : Buku Kedokteran EGC.

Zullies Ikawati. 2016. Farmakologi Molekuler : Target Aksi Obat dan Mekanisme Molekulernya. Yogyakarta : Gadjah Mada University Press.

Permasalahan :

1. Jelaskan Keunikan perbedaan aktivitas biologis antara turunan Kolamin dengan Etilendiamin ?

2. Apakah Obat Antihistamin aman untuk digunakan dalam jangka panjang bagi wanita yang hamil ?

3. Bagaimanakah Hubungan struktur dan aktivitas pada Antagonis H1 ?